Данный материал опубликован в журнале «Чистые помещения и технологические среды» (4/2020 (78) — июль-август 2020)
Скачать статью в pdf
В настоящее время вопрос необходимости испытания на целостность дыхательных фильтров на емкостях хранения или приготовления зачастую становится камнем преткновения, поскольку, с одной стороны, они подлежат тестированию на целостность, с другой стороны, нет прямого требования к продуктам, чтобы они были стерильными в каждом из случаев. Например, для емкости приготовления раствора предусмотрена последующая подача в емкость хранения через фильтр, а то и каскад фильтров, в т.ч. 0,22 мкм – при этом дыхательный фильтр емкости хранения имеет также рейтинг 0,22 мкм, однако вся «идиллия» рушится, когда открывается люк емкости приготовления для добавления компонентов и емкость сообщается с окружающим классом С, где априори допускается 100 КОЕ/м3 в воздухе. Емкость хранения воды для инъекций имеет иной бэкграунд – она расположена в технической зоне – там нет класса С или D, но, опять-таки, нет и прямого требования к стерильности воды для инъекций. Как быть в этой связи – проанализируем в статье.
Из анализа замечаний многих аудиторов следует, что в последнее время одной из самых распространённых претензий к системам получения, хранения и распределения воды для инъекций является отсутствие испытаний на целостность дыхательных фильтров ёмкостей хранения. При этом, как правило, приводится ссылка на пункт 113 Приложения 1 к Правилам GMP [1], касающийся стерилизующей фильтрации лекарственных средств, не подлежащих стерилизации в конечной упаковке. Безусловно, речь в этом пункте идёт только о проверке стерилизующих фильтров на линии, непосредственно соприкасающихся с продуктом (до и после их использования). Но завершается указанный пункт фразой: «Сразу после использования следует подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров необходимо подтверждать через соответствующие интервалы времени». Понятно, что при такой формулировке трактовки могут быть разные. В частности, в случае дыхательных фильтров, установленных на ёмкостях для хранения воды, «после использования» может означать и «после каждого розлива» (что, очевидно, является нонсенсом), и «после замены» (которую можно проводить хоть раз в год, хоть раз в три года). Другой вопрос, какой порядок действий может быть предложен в случае, если после демонтажа окажется, что фильтр не прошёл испытание на целостность? Означает ли это автоматически риск получения нестерильного продукта? Давайте разгадывать данный ребус по порядку.
В Техническом отчете WHO TRS 970 Annex 2, 6.4.3.1 [2] есть более предметное требование именно к дыхательным фильтрам на ёмкостях хранения. Здесь указанный пункт сформулирован так: «Vent filters are fitted to storage vessels to allow the internal level of liquid to fluctuate. The filters should be bacteria-retentive, hydrophobic and should ideally be configured to allow in situ testing of integrity. Offline testing is also acceptable. The use of heated vent filters should be considered for continuous hot storage or systems using periodic heat sanitization to prevent condensation within the filter matrix that might lead to filter blockage and to microbial growth that could contaminate the storage vessels». Прежде чем перевести приведенный пункт, следует отметить, что указанный технический отчет посвящен воде для фармацевтического использования в целом (water for pharmaceutical use), и в данном пункте не проводится четкая грань между водой очищенной (Purified Water – PW) и водой для инъекций (Water for Injection – WFI), хотя критерии микробиологической чистоты для них заметно отличаются. Впрочем, справедливости ради надо отметить, что замечания аудиторов, как правило, касаются именно воды для инъекций. Перевод пункта может быть сформулирован так: «Дыхательные фильтры устанавливаются на ёмкостях для хранения с целью обеспечения возможности колебания уровня жидкости [с физикой не поспоришь – прим. перев.]. Фильтры должны удерживать бактерии, быть гидрофобными и в идеале должны иметь конфигурацию, позволяющую проводить на месте испытания на целостность. Испытание после демонтажа (offline) также приемлемо. Использование дыхательных фильтров с обогревом [обогреваемой рубашкой – прим. перев.] должно быть предусмотрено для постоянного горячего хранения или для систем, подлежащих периодической санитизации, чтобы избежать образования в матрице фильтра конденсата, который может привести к закупориванию, микробному росту, и, следовательно, загрязнению ёмкости хранения».
Разберем на составляющие эти, в общем-то, логичные тезисы. В идеале фильтры должны позволять проведение их тестирования на месте. Функционально это удобно, но обвязка фильтра существенно усложнит дизайн подобной системы. Причем, для нечастого использования – в самом деле, ведь не после каждого розлива! Периодичность испытаний будет в любом случае скорее ежегодной, чем ежедневной. Ведь даже если сравнить подобные системы с системами стерилизующей фильтрации, станет очевидно, что при фильтрации раствора уже сам процесс предусматривает подобную обвязку, а фильтры в контуре подачи смачиваются самим стерилизуемым раствором. Дыхательный фильтр на ёмкости хранения воды несколько отличается. Более того, этот фильтр гидрофобный, поэтому для его проверки на целостность in situ (на месте) придётся «поколдовать», выбирая либо использование водно-спиртовых смесей (с низким поверхностным натяжением для обеспечения смачивания пор), либо тест на проникновение воды (Water Intrusion Test – WIT). И если выбор не в пользу теста на проникновение воды, то совсем «некомфортно» гонять растворители в опасной близости от воды для инъекций. Особенно если клапанная обвязка ручная. Благо альтернатива в виде тестирования offline всё же есть, и не надо «изобретать велосипед» (см. пример на Рис. 1). Впрочем, последнее касается не только ёмкостей для хранения воды – на ёмкостях для приготовления стерильных растворов тоже устанавливаются дыхательные фильтры с целью обеспечения того же физического принципа (варьирования уровнем жидкости). И они точно так же подлежат периодическому контролю целостности. Впрочем, пока остановимся на воде для инъекций.
Рисунок 1. Пример прибора для проверки целостности фильтров. Palltronic AquaWIT IV MUX Extension [3]
Что по этому поводу говорит одно из ключевых базовых руководств? Речь идёт об обновлённом в 2019 году базовом руководстве ISPE [4]. В п. 8.3.3 этого рекомендательного документа его редколлегия сошлась во мнении, что многие годы ведётся дискуссия об использовании таких фильтров. Понятно, что фильтр используется для предотвращения загрязнения частицами и микроорганизмами, но дискуссия в основном касается микробиологической защиты (по частицам все солидарны – их попадания в воду следует избегать). Обычно газовые фильтроэлементы устраняют частицы более эффективно, поскольку в них происходит дополнительное электростатическое устранение частиц, в отличие от фильтроэлементов, используемых для жидкостей. В результате такого явления фильтр для воды с рейтингом 0,45 мкм способен устранять из газов частицы размером менее 0,2 мкм. В качестве дыхательных фильтров используются стерилизующие фильтры с рейтингом 0,2 мкм или 0,22 мкм, хотя фармакопейные статьи не требуют, чтобы вода была стерильной. Эта ситуация и приводит к тому, что многие «верят» (именно так, только без кавычек, написано в оригинале руководства!), что все стерилизующие фильтры (независимо от их применения) должны быть протестированы на целостность.
Несмотря на то, что имеются альтернативные технические возможности, руководство ISPE всё же указывает на возрастание регуляторных рисков при рассмотрении альтернативных возможностей. Акцент при этом сделан на то, что требования к WFI строже, чем к PW, хотя это очевидно.
Вместе с тем резюмирующая фраза указанного пункта руководства ISPE о тестировании на целостность дыхательных фильтров такова: «When required or desired, in order to mitigate risks of non-integral filtration, vent filters for compendial water storage tanks should be integrity tested following installation in the housing. Similarly, integrity testing and visual inspections should be performed at the end of service life». В переводе это означает: «Если требуется или желательно, то для минимизации риска ненадлежащей фильтрации воды, соответствующей фармакопейным статьям, следует проводить испытание дыхательных фильтров на целостность после их установки. Аналогично испытание на целостность и визуальный осмотр следует проводить по истечении времени эксплуатации».
Таким образом, невзирая на довольно обширный анализ на предмет возможной избыточности таких шагов, всё же предложен двойной контроль. Впрочем, это не должно стать неразрешимой проблемой, поскольку практически все предприятия оснащены основанными на разных методах приборами для испытаний фильтров на целостность. Особенно при использовании опции offline при проведении этого испытания.
Рисунок 2. Типовой дизайн системы хранения и распределения воды для фармацевтического использования [5]
Подводя итог, добавлю, что испытание фильтров на целостность – это только один из элементов предотвращения загрязнения. Наряду с этим предложено использовать моющие форсунки (спрей-боллы) в ёмкостях хранения, санитарное исполнение устройств безопасности (предпочтительны подрывные мембраны, а не подрывные клапаны, которые априори не омываются) и т.п. И это мероприятия только в пределах ёмкости хранения (см. Рис. 2). Кроме того, задействованы другие возможности в рамках системы хранения и распределения в целом: это непрерывная циркуляция с повышенной (или напротив, пониженной) температурой и поддержанием турбулентного потока в кольце распределения; минимизация «мертвых» зон; периодическая санитизация. Более того, эффективность этих мер в любом случае контролируется постоянным мониторингом качества воды, который для WFI значительно более широк (охват точек и периодичность), чем для PW. Это, по сути, решающий фактор, который может влиять на обоснование периодичности испытания на целостность дыхательных фильтров.
Список литературных источников:
- Решение № 77 Совета Евразийской экономической комиссии «Правила надлежащей производственной практики Евразийского Экономического Союза» от 3 ноября 2016 г.
- WHO Technical Report Series No. 970, 2012, Annex 2, WHO good manufacturing practices: water for pharmaceutical use.
- https://shop.pall.com/INTERSHOP/web/WFS/PALL-PALLUS-Site/en_US/-/USD/ViewProductAttachment-OpenFile?LocaleId=&DirectoryPath=pdfs%2FBiopharmaceuticals&FileName=GN12.5533-Palltronic-AquaWIT-IV-System.pdf&UnitName=PALL.
- ISPE Baseline Guide: Water and Steam Systems, 3d edition, 2019.
- https://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js14060e/14.html.