Система сжатого воздуха: выбор критериев приемлемости для квалификации и мониторинга параметров системы

Данный материал опубликован в журнале «Чистые помещения и технологические среды» ( 1/2018 (65) январь-март)

Скачать статью в pdf

Говоря о системах сжатого воздуха на фармацевтических производствах, прежде всего возникает вопрос о том, какие параметры контролировать? В первом приближении ответ на этот вопрос очевиден – твердые частицы, содержание влаги (точка росы), общее содержание масел и микробиологическая чистота. Что касается первых трех параметров, то нам в помощь ГОСТ Р ИСО 8573-1-2016 [1] (он же в оригинале ISO 8573:2010 [2]). Для микробиологической чистоты следует воспользоваться таблицей в п. 19 Приложения 1 cGMP EU. Однако при более детальном рассмотрении начинают возникать вопросы. На рис. 1 приведена итоговая классификационная таблица из стандарта ISO 8573, с учетом пояснений [6].

Рис. 1. Классификационная таблица ISO 8573

Сначала одно общее соображение. Классификация согласно стандарта ISO 8573 конечно же может применяться, но при этом нужно четко понимать, что по тексту стандарта в принципе отсутствует слово «фарма» или какое-либо другое косвенное упоминание о том, что эти классы ультимативно необходимы для тех или иных фармацевтических применений. Более того, структура стандарта по вышеуказанным параметрам выводит классификацию вида А:В:С, исходя из чего класс чистоты сжатого воздуха может быть записан в виде 1:2:1 или 5:2:2. Автору доводилось встречать такую классификацию на фармпредприятиях, более того, белорусский ТКП 199-2009 [8] даже содержит рекомендации в п. 6.1.9, мол, для стерилизующей фильтрации необходим класс 1:2:1, а для других применений достаточно иметь сжатый воздух «попроще». Другой вопрос, что автору более нигде не удалось найти таких рекомендаций. Нет такого указания ни в документах ISPE [6][7], без ответа по настоящее время остался подобный вопрос и на форуме ISPE (CoP Critical Utilities). Да и в самом ТКП 199-2009, как минимум в отношении частиц, есть п. 6.1.4, где указано следующее: «По допустимому количеству твердых частиц и микроорганизмов сжатый воздух должен как минимум соответствовать требованиям к воздуху чистых зон, в которые он поступает». Далее пойдём по конкретным параметрам.

Частицы. Первое, что бросается в глаза, если следовать классификации ISO 8573, то нам придется для высоких классов чистоты определять частицы 0,1 мкм. Сразу же оговорюсь, что далеко не всякий счетчик частиц, используемый на фармпредприятиях, имеет такой канал. Как правило, минимальные каналы по частицам, используемые на практике, это 0,3 мкм (необходим для проверки НЕРА-фильтров на целостность) и 0,5 мкм (необходим для классификации чистых помещений и выполнения испытания по времени восстановления). Закупать отдельно счетчик с каналом 0,1 мкм только для классификации сжатого воздуха вероятнее всего никто не будет. Тем не менее, даже если такая ситуация и будет реализована, вне зависимости от этого, давай посмотрим на стандартную распечатку (а, соответственно, и измерительные возможности) лазерного счетчика дискретных частиц на примере счетчика PMS Lasair III 310B:

Рис. 2. Пример распечаток со счетчика частиц

Мы видим каналы по частицам 0,3 мкм, 0,5 мкм, 1,0 мкм, 3,0 мкм, 5,0 мкм, 10,0 мкм. Которые следует читать, как «0,3 мкм и более», «0,5 мкм и более» и т.п. Иначе это можно записать как «≥ 0,3 мкм» или «0,3 мкм ≤», «≥ 0,5 мкм» или «0,5 мкм ≤». Далее мы видим две колонки – дифференциальные значения (Δ N/m3) и кумулятивные значения (Σ N/m3). Эти значения означают суммарное количество подсчитанных частиц указанного размера и более, а также разницу между посчитанными значениями соседних каналов. Например, на рис. 2а для канала 0,5 мкм и более мы видим, что кумулятивное (суммарное) значение количества подсчитанных частиц составляет 4414, а дифференциальное – 4379. Вычитая из первого второе значение, мы получаем 35, т.е. кумулятивное (суммарное) значения количества подсчитанных частиц уже в рамках следующего канала (1,0 мкм и более). Для этого канала кумулятивное значение равно дифференциальному, поскольку для следующего канала число подсчитанных частиц равно нулю. Пример по этой же распечатке, только в обратном порядке, для канала 0,3 мкм и более: кумулятивное количество частиц 1 590 323, дифференциальное – 1 585 909. Аналогично, вычитая из первого второе получаем 4414 – кумулятивное количество частиц по каналу 0,5 мкм и более. А что мы видим в требованиях стандарта ISO? Мы видим в нижних пределах всегда строгие неравенства, то есть всегда запись вида “Х мкм <”, что означает «более», а также нестрогие неравенства в верхних пределах, то есть всегда запись вида «≤ Y мкм», что означает «менее или равно». Как легко убедиться, стандартные распечатки со счетчиков частиц не дают возможности строго привязаться к данным диапазонам. На всякий случай уточню, что счетчики частиц (во всяком случае те, с которыми довелось работать автору – Lasair, MetOne, Lighthouse) не позволяют перестройку границ каналов, т.е. мы не можем преобразовать строгие неравенства в нестрогие и наоборот. Каким образом авторы стандарта ISO предлагают подсчитывать именно сформулированные диапазоны – лично для меня остается загадкой. Укажу только тот факт, что ситуативно можно вписаться в требования стандарта. Например, если следовать распечатке, представленной на рис. 2а, и оценивать дифференциальные значения между каналами «1,0 мкм и 3,0 мкм» + «3,0 мкм и 5,0 мкм» (стандарт ISO ведь требует диапазон 1,0 мкм < d ≤ 5,0 мкм), то мы получим, что у нас насчитывается 35 частиц. Да среди них есть и частицы строго 1,0 мкм, что не совсем соответствует требованию стандарта с его строгим неравенством по нижнему пределу, но «загрубляет его в худшую сторону», т.е. мы считаем «лишние частицы». Но, вместе с тем, благодаря тому, что частиц свыше 3,0 мкм не было обнаружено вовсе, мы легко выполняем любые неравенства в отношении размера частиц 5,0 мкм. И даже можем предположить, что у нас воздух соответствует классу 1 по содержанию твердых частиц, если бы не отсутствие возможности определить количество частиц в диапазоне 0,1 мкм – 0,5 мкм с использованием такого счетчика, где нет канала 0,1 мкм. Но пока канал 0,1 мкм вынесем за скобки рассмотрения.

Пример другой ситуации – давайте взглянем на рис. 2б. Тут мы уже видим, что были обнаружены частицы 0,5 мкм и более. Как тут быть? Мы точно также суммируем дифференциальные значения между каналами «1,0 мкм и 3,0 мкм» + «3,0 мкм и 5,0 мкм» и получаем значение 1624 + 212 = 1836 частиц. Это включая частицы 1,0 мкм, но исключая собственно 5,0 мкм. Если мы хотим учесть частицы 5,0 мкм, то при такой настройке счетчика мы должны включить и следующее слагаемое, равное в данном случае 35[1]. Но в чём нюанс! Во-первых, это не будет «≤ 5,0 мкм», т.е. «не более 5,0 мкм» (как того требует стандарт), а будет «≥ 5,0 мкм», т.е. «5,0 мкм и более». Выделить собственно частицы рейтингом 5,0 мкм не представляется возможным. Во-вторых, по тексту ГОСТ Р ИСО 8573-1-2016 в п. 5.2 есть такая фраза: «При обнаружении в пробе сжатого воздуха частиц с размерами более 5 мкм классы чистоты с 1 по 5 для классификации не применяются». Т.е. при невозможности отделить частицы рейтингом строго 5,0 мкм от частиц рейтингом более 5,0 мкм мы не можем однозначно применять предложенную стандартом классификацию. В четвертой части стандарта [3] говорится о лазерных счетчиках частиц. Интересно, сколько и каких лазерных счетчиков частиц держали в руках разработчики стандарта? Говорю возможно, излишне заносчиво и вальяжно, если бы не был свидетелем подобных несуразностей в группе стандартов по чистым помещениям (14644) и, кстати, после подобных замечаний такие несуразности успешно корректировались. Поэтому озвучиваю это публично и на этот раз. Поскольку весьма распространённой является ситуация, при которой все отдают себе отчет в неудобности применения стандарта, но редко кто озвучивает это вслух. При этом ни одного критического слова не скажу в отношении других предложенных средств измерения – счетчиков ядер конденсации, дифференциальных анализаторов подвижности частиц и т.п. Возможно, там отчетность стандартно реализована иначе. Могу только уточнить, что с практической точки зрения владельцы таких систем сжатого воздуха в частности на фармацевтических производствах в комплект к стандартно используемым лазерным счетчикам дискретных частиц докупят максимум диффузор высокого давления. Ради оценки качества сжатого воздуха вряд ли кто-то будет стремиться потратить значительные суммы только ради этого отдельно взятого испытания, дабы «разобраться с неравенствами».

На практике с этим параметром все обстоит гораздо проще. Во-первых, в фармацевтической промышленности, повторюсь, никто не обязывает сжатому воздуху присваивать классы по ISO. Во-вторых, сжатый воздух поступает в оборудование, находящееся в чистых помещениях (зонах), где воздух классифицируется уже в соответствии с требованиями GMP:

Рис. 3. Классификационная таблица чистых помещений (зон) из сGMP EU

Соответственно можно не изобретать велосипед и спокойно классифицировать сжатый воздух по критериям, указанным на рис. 3. Сжатый воздух должен быть не хуже воздуха самих помещений (зон).

Точка росы. Ещё один параметр, чей физический смысл вроде бы как лежит на поверхности. Более того, если проводить испытания при помощи индикаторных трубок, то вопрос физического смысла этого параметра может не возникнуть в «острой форме» Использование индикаторных трубок вполне себе прописано в частности Европейской Фармакопее и производных от неё Фармакопеях [4][5], в проекте статьи 2.1.6 Фармакопеи ЕвразЭС они также присутствуют и указано, что для паров воды относительное стандартное отклонение при использовании таких индикаторных трубок составляет ± 20 %. Как это отклонение посчитано – вопрос номер два.

В ситуации, когда у нас всего пара-тройка делений (см. рис. 4), а прореагировавший слой достаточно расплывчат, мы имеем возможность только приблизительно оценить абсолютное влагосодержание и далее, используя таблицы преобразования, установить предельные значения температуры точки росы.

Чуть интереснее ситуация становится, когда мы захотим привязаться прямо к регламентируемому параметру, т.е. будем напрямую измерять точку росы при помощи специальных приборов. Вот здесь уже нам важно будет ясно понимать, о какой точке росы идет речь. Точнее, при каком давлении мы будем этот параметр определять. Тут уже следует внимательно почитать ISO – в п. 5.3 в заголовке классификационной таблицы лихо написано «pressure dewpoint», если взять ГОСТ Р ИСО 8573-1-2016, то здесь перевод уже более адекватный не в смысле его буквальности, а именно в свете физического смысла определяемого параметра – «Температура точки росы». Но по-прежнему «за кадром» остается тот факт, при каком давлении нормирована эта самая точка.

Рис. 4. Пример использованной индикаторной трубки для определения содержания влаги (Drager water vapour 20/а-р)

Вместе с тем, даже беглого взгляда на рис. 5 достаточно, чтобы понять, что вопрос отнюдь не праздный. Уточнение в отношении того, что нормирована именно точка росы при атмосферном давлении, автор впервые встретил только в руководстве ISPE! [6] Почему разработчики стандарта посчитали это утонение несущественным – трудно сказать.

Рис. 5. Графическое преобразование точки росы (DP) и точки росы под давлением (PDP), °C

Точка росы при атмосферном давлении (DP) всегда будет ниже, чем точка росы под давлением (PDP). Например, зафиксированная точка росы 5 °С при давлении в распределительной сети 7 бар (PDP) результирует в точку росы при атмосферном давлении (DP) уже порядка минус 20 °С. Таким образом, осуществляя измерение точки росы специальным прибором нужно фиксировать и давление в этой точке. Чем выше давление к распределительной сети, тем выше разница. Только после пересчета в точку росы при атмосферном давлении (DP) мы можем сравнивать критерии с таблицей на рис. 1. Помимо графического определения точки росы существует большое количество калькуляторов, в т.ч. онлайн для целей пересчета значений DP vs PDP.

Общее содержание масел. Первый вопрос по популярности в отношении этого параметра, пожалуй, звучит так: «зачем определять общее содержание масел, если у нас используется безмасляный компрессор?». Вопрос абсолютно справедливый. Вместе с тем, и в Европейской Фармакопее в статье 1238 Medical Air [5] есть требование в отношении того, чтобы общее содержание масел не превышало 0,1 мг/м3, и в современной сложившейся практике [7] упразднить это испытание никак нельзя, очевидно, по причине того, что компрессор может быть и безмасляным, но важно понимать, что окружающий воздух подается не контаминированный маслами. Мало ли какие ситуации возможны гипотетически – если рядом расположена ТЭЦ или автобусное депо? Впрочем, последнее предложение – это всего лишь предположение автора, по какой причине как разработчики фармакопейных статей, так и разработчики руководств ISPE общее содержание масел регламентируют к контролю и мониторингу.

И тут возникает ряд практических вопросов. Для определения общего содержания масел также имеются в наличии индикаторные трубки или масляные импакторы. Но что важно в данном случае, их предельный диапазон чувствительности – это содержание масел от 0,1 мг/м3 до 1,0 мг/м3. Этого вполне достаточно для подтверждения соответствия требованиям Европейской Фармакопеи, но, опять-таки, недостаточно для подтверждения класса 1 в соответствии со стандартом ISO 8573! Используя индикаторные трубки или импакторы мы можем только подтвердить, что мы ниже 3 класса, если эти устройства ничего не покажут. Автору знакомы и другие подходы для более точного определения общего содержания масел – можно использовать специальные угольные трубки с последующим определением содержания масел методами газовой хроматографии или ИК-спектрофотометрии. Другое дело, насколько оправдан такой подход? Или сформулируем иначе, для чего нам подтверждение именно класса 1 по ISO? Медицинский газ согласно Европейской Фармакопее, что «класс по ISO не второй» (т.е. содержание не более 0,1 мг/м). Если этот критерий соблюдается, возникает риторический вопрос, нужно ли определять точнее это показатель?

В принципе промышленность не стоит на месте и на рынке доступны прекрасные онлайн-инструменты для определения общего содержания масел с использованием детектора фотоионизации (PID – photoionization detector). Не спорю – удобно. Но и не дешево. Сопоставимо со стоимостью лазерного счетчика дискретных частиц. Конечно, есть вообще универсальные онлайн-решения, можно закрыть вопрос не только общего содержания масел, но и точки росы, и содержания твердых частиц. Тут, наверное, нужно сопоставлять соотношение стоимости работ при рутинном мониторинге этих параметров и разовой закупкой таких онлайн-приборов. Я в принципе выступаю за прогресс в этом отношении, но пока ещё не выяснил вопрос возможности метрологического обеспечения в наших широтах – в частности я запрашивал, но пока не получил ответ от ВНИИМ им. Менделеева, смогут ли они обеспечить поверку и/или калибровку подобных приборов – отправлять на периодическую калибровку такие приборы в ЕС, думаю, не для всех приемлемый вариант. Но, думаю, что в ближайшей перспективе этот вопрос будет решен и в РФ, тогда останется вопрос чистого сопоставления затрат и выгод при сравнении дискретного мониторинга в различных точках распределительной сети и постоянного мониторинга, но, как правило, в ограниченном числе точек распределительной сети.

А в завершении статьи хотелось бы навести резкость вот в каком вопросе. Часто возникает ситуация, что из-за деревьев не видно леса. Мы очень подробно коснулись требований стандарта ISO 8573, разобрали, какие возможны его интерпретации в разрезе фармацевтической отрасли. Однако не коснулись ещё одного существенного аспекта. В подавляющем числе применений сжатый воздух в фармацевтической промышленности снабжает пневмоавтоматику оборудования, т.е. напрямую не контактирует с продуктом. Да, если сжатый воздух применяется для транспортировки растворов из емкостей, в частности при стерилизующей фильтрации – вопросов нет – он должен быть стерильным (проходить через стерилизующие фильтры 0,22 мкм непосредственно перед точкой потребления) и быть не хуже, чем воздух зон класса А. Если сжатый воздух подается на распылительные форсунки в машинах нанесения покрытия или в сушки псевдосжижженого слоя – не вижу проблем применять критерии для класса D. А вот в случае управления пневмоавтоматикой? Контакта с продуктом нет. Мне часто доводилось слышать аргумент, мол, что в случае разрыва мембраны пневомклапана этот контакт будет. Загвоздка в том, что при реализации такой внештатной ситуации, как правило, качество воздуха не будет первоочередной проблемой – при разрыве мембраны в различных системах наш продукт может пойти не совсем туда, где он ожидается, например, на слив в канализацию. 😊 Согласитесь, вопрос с воздухом какого качества он при этом контактировал вопрос будет глубоко вторичным.

Одним словом, я хочу указать, что количество точек мониторинга и частота такового мониторинга – есть предмет анализа рисков и никто не вправе ультимативно сказать, какие точки можно включить, а какие – обязательно исключить. Здесь каждый свою стратегию определяет самостоятельно и действительно подход, при котором число мониторируемых точек будет обоснованно сужено до действительно критических. От себя добавлю, что обязательно рекомендовал бы измерять параметры сразу же на подаче, за магистральными фильтрами, чтобы понимать, как эти параметры меняют на протяжении распределительной сети и меняются ли, а также на концевых (дальних) точках веток системы распределения.

Часто задают вопрос, стоит ли определять прочие параметры в реалиях фармацевтических производств, кроме частиц, точки росы, общего содержания масел и микробиологической чистоты? Ведь в той же фармакопейной статье 1238 Medical Air [5] есть требования и к содержанию CO, CO2, SO2, NO, NO2. Тут добавлю следующие соображения – медицинский газ, это здорово, вот только его качество крепко зависит, видимо, от его применения. Например, если этот газ используется для дыхания, то, конечно, содержание CO, CO2 становится критичным. Вероятно, схожими соображениям руководствовались разработчики документа ISPE по отбору проб фармацевтических систем воды и сжатых газов [7], в частности в п. 4.3.3.4 Routine Monitoring (рутинный мониторинг) они привели следующую рекомендованную таблицу:

Рис. 6. Рекомендуемая частота рутинного мониторинга для систем сжатого воздуха

Как видите, согласно видению творческого коллектива ISPE угарный газ не определяется в рутине, равно как и оксиды серы или азота. Понятно, что руководство ISPE позволяет достаточно широко интерпретировать предложенные подходы, вместе с тем понятен, так сказать, мейнстрим мировой фармацевтической промышленности. В его кильватере есть смысл и следовать: ключевых параметров четыре; где, как и с какой частотой их измерять – решение за конечным пользователем с широким призывом использовать оценку рисков.


[1] При суммировании частиц ПО счетчика, очевидно, при округлении может давать погрешность, в указанном примере 1836 в сумме с 35 даст 1871, а не 1872, но в рассматриваемых примерах это не играет существенной роли. Также 35 частиц означает, что физически за 1 минуту отбора в счетчик попала всего 1 частица указанного размера и число 35 получено по пропорции в пересчете на 1 м3. Достоверность такой ситуации можно увеличить путем увеличения времени отбора пробы.

Ссылочные документы
[1] ГОСТ Р ИСО 8573-1-2016 «Сжатый воздух. Часть 1. Загрязнения и классы чистоты»
[2] ISO 8573:2010 Compressed air — Part 1: Contaminants and purity classes
[3] ГОСТ Р ИСО 8573-4-2005 «Сжатый воздух. Часть 4. Методы контроля содержания твердых частиц»
[4] Государственная Фармакопея Республики Беларусь, издание II, 2013, 2016
[5] European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 9th Edition
[6] ISPE Good practice guide: Process gases 2011
[7] ISPE Good practice guide: Sampling for Pharmaceutical Water, Steam, and Process Gases
[8] ТКП 199-2009 «Производство лекарственных средств. ПОРЯДОК ПОДГОТОВКИ И КОНТРОЛЯ ЧИСТОТЫ ПАРА, СЖАТОГО ВОЗДУХА И ГАЗОВ»

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *